鲍恺军专栏 | 收藏！一文让你参透PD-1/L1江湖！

药时代专栏作家 | 鲍恺军

PD-1/L1兴风作浪，江湖里门派繁杂，英雄众多，远战近攻看上去都伤害不小。已成规模的八大门派，都在各自的布局里，快马加鞭，尘土飞扬，四目放光，一派杀气。

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（图片来源：网络）

PD-1/L1江湖有多大风浪？先看看两组PD-1战报数字。

Frost&Sullivan数据显示，中国肿瘤药物市场由2013年的830亿元人民币增长至2017的1,390亿元人民币，复合年增长率为13.7%。预计自2017年起到2030年，抗肿瘤药物销售额将以12.6%的复合年增长率增长至6,540亿元人民币，主要原因是中国的癌症患者不断增加，以及新的肿瘤免疫疗法和靶向药物疗法的进一步普及。

2019年Q1坊间数字：

• K药5亿+，2018年9月21日全国开售

• O药3亿+，2018年8月28日全国开售

• 君实7908万，2月26日全国开售，30天

• 信达6700万，3月10日全国开售，20天

有了药的四大厂都很威武，但估计都没完成目标。

君实便宜，信达临床口碑不错，两家预估均能首年过10亿。

已经5月份了，恒瑞即使上，给他个营销效率加持，先抢它三个亿不成问题。

累计一年干掉42亿，很浮夸。

结果归于一点，伏笔早已埋在千里之外。

这场注定风波大起的江湖游戏，

八大门派放下的每一颗棋子，

都是过亿级投入，

往上游深扒硬核节点，

才能有群众吃瓜看图之外的意见收获。

（八大门派：MSD，BMS，Roche，AZ，君实，信达，恒瑞，百济）

笔者尝试总结了大热场面的四大操盘节点，供各位药粉收藏。

靠 谱 的 种 子

节点一

国人无靶，跟着创新有专利的就好，剩下决定种子潜质的就是药效学上是否真的具备me better。

插一句，旷野之中暂时我还没看到国人单抗方面真正first in class种子，更别谈什么best，best是伪命题，史上的best很多时候都是靠几代科学家运气的事儿，我们踏踏实实做好me better抢前三就不错啦。坊间戏称为me3。

这一块的管理，其实是有很多讲究的，科学家团队要真的管出过成果，要真的了解中国审批，要真的不受资本蛊惑冷静布局。说的容易做到难，海归已在长三角大湾区扎堆，故事的起点还是第一个靠谱的种子。

靠谱的种子解释为临床前阶段的体外特征，主要有亲和力、特异性、免疫原性、Fc段特征和功能试验五个方面。（非专业人士可直接跳过，笔者也不爱看）

亲和力决定了药物疗效、最佳剂量和副作用程度。最理想的情况肯定是每个抗体都能够百分百结合抗原，发挥最大效能。评价亲和力有两个常用数据，EC50 和 IC50，EC50指的是半数效应浓度，指药物在引起 50%最大效应变化时的浓度，IC50指的是半数抑制浓度，指某种抑制剂实现最大抑制效果 50%时的浓度。EC50和IC50数值越低，单抗的亲和力越好，临床达到治疗效果的最佳剂量相对更低。目前不同公司单抗药物检测技术不同， Nivoluamb使用离子共振技术[14]、Cemiplimab和Sintilimab使用ELISA夹心法测定，不同研究实验方法不同，所以EC50和IC50不能横向比较。韩国建国大学数据显示,对于PD-1抗体，Pembrolizumab、Nivolumab与PD-1的亲和力分别为400pM、1.45nM，远高于PD-L1与PD-1的亲和力8.2μM。

除了EC50和IC50数据以外，对于Nivoluamb、Pembrolizumab和Cemiplimab都经过了S228的修饰，经过S228P的修饰，能够避免lgG4抗体体内发生重链重组从而使抗体结构更加稳定。而Sintilimab和Toripalimab 的修饰数据未知。

特异性越差脱靶副反应越强，最理想情况是只针对标靶细胞绝不误伤正常组织，免疫组化证实nivolumab特异性结合PD-1，不与其他免疫球蛋白超家族成员，例如CD28、CTLA-4等发生作用，其他类型单抗类药物没有进行详细披露。

免疫原性是单抗本身被免疫系统当作抗原，产生抗药物抗体（ADA），ADA 会加速单抗药物的清除，达不到疗效，其中会有中和抗体或其他机制干扰妨碍药效的发挥。ADA会加速药物的清除，，必须不断增加使用量和频次，同时也会增加机体过度免疫反应带来副作用，单抗的免疫原性越低越好。在Nivolumab的CA209066研究中107位患者中仅有6位（5.6%）患者出现ADA，其中未检测出中和抗体，综合6项临床研究的数据，也仅有0.3%的患者持续表现出ADA阳性。而且无论ADA还是中和抗体，它们的存在都与超敏反应、输注反应或药物失效无关，可以认为nivolumab在临床上是没有免疫原性的。pembrolizumab临床试验中1289名患者有26名（2.01%）出现ADA，这26位患者中有4位进行了中和抗体检测，显示1位中和抗体阳性，其他药物中也能看到，Cemiplimab在实验期间77%实验动物出现了ADA，Sintilimab几乎所有实验动物中都出现了 ADA，Toripalimab 10%的实验动物在会出现ADA。

Fc段特征直接影响到T细胞存亡和活性。原因是由于PD-1抑制剂靶向的目标是T细胞，而有ADCC和CDC效应的单抗Fc段与目标细胞结合，会造成T细胞失活。于PD-L1抑制剂，保留不保留ADCC作用，就看PD-L1在T细胞和肿瘤细胞上哪个表达占优势。简单来看就会有3种表达情况，如果PD-L1在肿瘤细胞表达占优势，如第1种模式，那么保留ADCC作用，是有利于增强杀伤肿瘤细胞；如第2种模式，肿瘤细胞和T细胞PD-L1表达差不多，那么保留ADCC作用，就会折损一部分T细胞；如第3种模式，T细胞表达PD-L1占优势，那么保留ADCC作用，只会杀伤T细胞，对杀伤肿瘤细胞不利。对于Ipilimumab具有ADCC作用的IgG1单抗，具体机制是Treg细胞组成性表达CTLA-4水平明显比CD8+ T细胞高，导致Treg细胞被巨噬细胞等删除，而保留CD8+ T细胞发挥作用。

IgG1、IgG2 和IgG4的半衰期约为21天，而IgG3半衰期太短在2. 5～7天范围内。因此，目前开发的单抗药物基本上都是IgG1、IgG2 和IgG4 这3种类型。IgG1具有很强的ADCC作用，Atezolizumab是对IgG1进行了修饰，改造了Fc段的糖基化，使之不能结合Fc受体，IgG2不能结合Fc受体，所以无ADCC作用，IgG4结合Fc受体的能力很弱，所以有微弱的ADCC作用，最后通过功能性实验可以说是对前述体外特征的进一步验证。对健康供者细胞进行的实验证实，在有抗原刺激的条件下，低浓度的nivolumab就能够显著增加T细胞的增殖，并促进IFN-γ和IL-2的释放，同时并不会导致非特异性淋巴细胞的激活。

方向若有了，拼一个靠谱的种子，要看领军科学家的执行了。

要插一个腾讯鹅厂的故事，马叔发现即时通讯的机会，夜不能寐，分秒必争，当下决定抽调三支精兵部队，分三地同步开发微信。张小龙FOXMAIL之后无精打采，天时地利人和，拿下微信项目，其它两个组被迫退出。马叔花钱输了两组，赢了一组，估计千万级。马叔坦然，研发就这样，抢时间。TMT领域的例子，正戏剧般地在单抗领域复制。

在一个管理优质的研发机构中，多梯队、多路径的布局范弗里特弹药量的密集投入开发，华为这么说一句，几千亿花进去了，吓坏半代人。

本质上顺序是，有了能力，有了项目管理，有了视野，最核心的还是有钱。

复习一下2018年研发投入图，的确是勇敢者的游戏。

港城一厂的双抗已入组多人，目测进度比MSD还要快，这个故事告诉我们，一厂态度明确：人I期我立项，人II期我I期，人ASCO我加速，有机会就超你，没机会我不大赔。

对种子都下手这么狠，的确在意识形态上已超越一批小厂。

临 床 速 度

节点二

进度的重要性在我前面的文章里已写了狠多了。

近日拜访客户时又被吓到。

前几日遇某重要肿瘤科试验负责人，大呼：“拯救病人之前，先救救我吧，试验太多了！”

他把手一挥，指向了不远处捧着电脑，一脸倦容挤在办公桌拐角的年轻C农们，

“你看，我这一屋子的CRC，没完没了的入组，病人不够用了，我也忙不完。”

“主任，盒饭来了，给你腾个桌子吃吧。来，对不起，小伙子，让一让。”

护士的尖叫声穿梭过拥挤的C农。

“好！待会还有个领导交办的病人，经济可以，白紫加K药吧。”

我走出办公室，看到港城一厂的第三位C农来得迟了，没有桌子，自己趴在门口死守入组。

这是一个真实的场景，配点数字比较好理解。

下面这几张图可以看到明显的系统压力，资本做了推手，看到这些数字不免联想到小黄车。

2018年肿瘤临床试验320项，同比增长56%，肿瘤试验患者招募规模达到4.95万人，同比增长225%。目前肿瘤试验临床费用在15万元/人左右，按2018年肿瘤试验患者人数测算，有望达到75亿元市场规模。未来临床试验人数有望增长至20万人，占年新发肿瘤患者的5%左右(20/400)，总临床费用有望攀升至300亿元。

PI琅琊榜如下：

贵圈的确有点浮夸，你玩不玩吧？

八大厂的肯定连忙点头。

为推进试验进度，本土团队可以说还是有很多中国手段的超越：
因地制宜，分散外包；
不差钱，你开口不还价；
公号结合，线上线下一同找患者；
多渠道多手段协同，销售人员协助。

这些还都是很有效哒！

质量不敢乱的基础上，试验的进度的确会影响一个药的战机，第三个是港城一厂PD-1先上，还是进口的PD-L1先上，还是有差异的。差异在哪？肿瘤专家们的档期就那么多，谁做，谁先开始做，谁先做完，谁先去ASCO发数据，这些都是火力点，一旦没抢到同靶前三的兴趣点，档期满了，兴趣够了，专家们只能说对不住了。一旦说对不住的人多了，你就只能玩价格战了。

所以按照历史规律来大胆判断，由临床进度决定的生死，PD-1还有最多三个位子，PD-L1最多最多也还有三个位子，后面就是双抗、三抗、ADC、CAR-T了。

生 产 控 制

节点三

此节也很重要，百济Dr.吴在接受采访时说，

“我不去评论价格战，每个公司有自己的策略，还是那句话，产能肯定是大问题。因为你要再扩产，罐子需要重新申报，生物制剂它的发酵罐只要尺寸变了，就必须要申报，要和原来临床试验的进行对比，这其中包括了很多的比对，而注册又是一个过程。”

不过，上一个台阶来看，国人在生产方面各行各业都拿手，所以不想言多，技术已经到了这个关口，种子没有硬伤的情况下，控制在400美元/g左右是行业共识。

罐子越大，肯定越省，国产厂买罐子从不手软。下图是国产大厂罐子规模：

营 销 效 率

节点四

I/O热度加速折旧，投资人眼下看的更多是后两步怎么走，一个是瘤种布局，一个是营销队伍。

也合乎情理，笔者拿沙坦药物的迭代做过PD-1药物对照，第四个药物基本在药效差异性上就很难了，没有头对头做出优效，后面还是得靠营销。中国市场尤其如此，曝一张是坊间大厂兵力部署图。

人数虽然不是唯一营销要素，但代表了市场深入的现值。

贝伐进医保花了7年，传到县里应用花了8年，这是以往进口产品的速度。

现在港城二厂的货还没发就进指南了，第二年没过完进五本指南了，临床上跨症占60%以上。

县医生从听到港城一厂的药，再到处方这个药就两个月，营销可以在患者买药时手足综合症的药膏都附送了。港城一厂在三线省城都200个兼职销售了。

这是国人高铁赶英超美的雷同画面，振奋佩服的同时，为进口大厂捏汗。

后市中，无锡大厂被同业看好，其他看衰。

眼界毕竟局限，笔者认为种子、临床、生产、营销这四大节点之外，也有些要紧的，比如说团队构成、瘤种布局、审批风险、指南路径、医保可及性，一文无法尽述，但这些都是由上述衍生出来要关注的后手，基础设施没有，啥都没有。

郎平教练曾经接受采访时表示：

世界级的强队，不能有明显的短板。

瞄准差距，扬长避短，看看短板，是本文给看官们的角度，网文不够严肃严谨。

PD-1/L1兴风作浪，江湖里门派繁杂，英雄众多，远战近攻看上去都伤害不小。已成规模的八大门派，都在各自的布局里，快马加鞭，尘土飞扬，四目放光，一派杀气。

“波澜开阖，如在江湖中，一波未平，一波已作。” ——宋姜夔

姑苏二厂调研时对研报人员说到未来：按照历史经验！国产:进口=4:1，国产四厂：国产其他=4:1。

也许吧，江湖只是比喻热度，不管怎样，国家愿意看到创新发展，国药愿意看到抱负实现，国人愿意看到药价亲民。

参考来源：

1、国产单抗迎来上市潮，四要素决胜千亿级市场  光大医药团队

3、PD-1/PD-L1抗体作用机制的结构基础  Armstrong 生物制药小编

4、单抗制备的过程模拟和经济性分析  林东强《化工学报》

5、PD-1的竞争不在于价格，而在于产能  经济频道_中华网

6、PD-1单克隆抗体体外特征可变  搜狐健康

备注：本文仅代表作者个人观点，仅供感兴趣的朋友个人谨慎参考。欢迎朋友们探讨指正！图片来源于网络，版权归拥有者。衷心感谢！

鲍恺军，Simcere集团创新药营销高级总监，毕业于南京大学，师从国内管理专家赵曙明教授。在医药行业先后从事产品管理、营销管理以及商业并购14年，在自体免疫、心脑血管、肿瘤免疫领域有丰富运营经验，参与国家级疾病数据中心建设行动，主导临床药学慢病管理软件——药赛智能的开发和运维，熟悉国内热点医药市场的动向与趋势，《医药经济报》特约撰稿人。

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